11. Beitrag (15.06.2012)
Hallo zusammen,
unten erneut ein interessanter Forschungsbericht. In ihm gibt es neue Aussagen zum Protein REEP1 das durch das SPG31 (ein autosomal dominantes HSP-Gen) gebildet wird. Verantwortlich für diese Arbeit ist u.a. Herr Dr. Christian Beetz (Uni Jena). Forscher aus Deutschland, Österreich, Belgien und Großbritannien sind beteiligt. Interessant an dieser Arbeit ist, dass Veränderungen im Protein REEP1 nicht nur das Krankheitsbild HSP auslösen können, sondern auch Formen der „Distalen Hereditären Motorische Neuropathien (dHMNs)“ verantworten. Es zeigt sich immer mehr, wie intensiv die genetisch bedingten Erkrankungen, die zu Bewegungsstörungen führen, miteinander in Zusammenhang stehen. Auch aus dieser Erkenntnis können sich neue Strategien in der Entwicklung von Behandlungsformen der HSP ableiten lassen.
Gruß
Rudi
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Quelle: http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297(12)00263-7
The American Journal of Human Genetics, 14 June 2012
Titel: Exome Sequencing Identifies a REEP1 Mutation Involved in Distal Hereditary Motor Neuropathy Type V
Autoren: Christian Beetz, Thomas R. Pieber, Nicole Hertel, Maria Schabhüttl, Carina Fischer, Slave Trajanoski, Elisabeth Graf, Silke Keiner, Ingo Kurth, Thomas Wieland, Rita-Eva Varga, Vincent Timmerman, Mary M. Reilly, Tim M. Strom and Michaela Auer-Grumbach
Publikationsdatum: 14. Juni 2012
Abstract
The distal hereditary motor neuropathies (dHMNs) are a heterogeneous group of neurodegenerative disorders affecting the lower motoneuron. In a family with both autosomal-dominant dHMN and dHMN type V (dHMN/dHMN-V) present in three generations, we excluded mutations in all genes known to be associated with a dHMN phenotype through Sanger sequencing and defined three potential loci through linkage analysis. Whole-exome sequencing of two affected individuals revealed a single candidate variant within the linking regions, i.e., a splice-site alteration in REEP1 (c.304-2A>G). A minigene assay confirmed complete loss of splice-acceptor functionality and skipping of the in-frame exon 5. The resulting mRNA is predicted to be expressed at normal levels and to encode an internally shortened protein (p.102_139del). Loss-of-function REEP1 mutations have previously been identified in dominant hereditary spastic paraplegia (HSP), a disease associated with upper-motoneuron pathology. Consistent with our clinical-genetic data, we show that REEP1 is strongly expressed in the lower motoneurons as well. Upon exogeneous overexpression in cell lines we observe a subcellular localization defect for p.102_139del that differs from that observed for the known HSP-associated missense mutation c.59C>A (p.Ala20Glu). Moreover, we show that p.102_139del, but not p.Ala20Glu, recruits atlastin-1, i.e., one of the REEP1 binding partners, to the altered sites of localization. These data corroborate the loss-of-function nature of REEP1 mutations in HSP and suggest that a different mechanism applies in REEP1-associated dHMN.