Unten der Bericht zu einer Studie zum SPG7, der von Forschern aus den Niederlanden stammt. Zunächst das Original und dann eine weitgehend automatische Übersetzung. In der Übersetzung sind einige Fachbegriffe mit erklärenden Links verbunden.
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Quelle: http://www.hspersunite.org.au/large-study-of-spg7-hsp/
Large study of SPG7 HSP
Posted – December 2012 in Research Highlights
Many new findings emerge
A large study of 60 people with SPG7 HSP has found 70% have complex HSP and 30% have pure HSP. Ataxia was observed in about 60%. 14 new mutations were identified in the study, and for the first time with SPG7, a correlation between genotype (specific genetic mutation) and phenotype (type and extent of HSP symptoms) was found.
Spastic paraplegia type 7 is an autosomal recessive neurodegenerative disorder mainly characterized by progressive bilateral lower limb spasticity and referred to as a form of hereditary spastic paraplegia. Additional disease features may also be observed as part of a more complex phenotype.
Many different mutations have already been identified, but no genotype-phenotype correlations have been found so far. From a total of almost 800 patients referred for testing, we identified 60 patients with mutations in the SPG7 gene. We identified 14 previously unreported mutations and detected a high recurrence rate of several earlier reported mutations.
We were able to collect detailed clinical data for 49 patients, who were ranked based on a pure versus complex phenotype, ataxia versus no ataxia and missense versus null mutations. A generally complex phenotype occurred in 69% of all patients and was associated with a younger age at onset (trend with P = 0.07). Ataxia was observed in 57% of all patients. We found that null mutations were associated with the co-occurrence of cerebellar ataxia (trend with P = 0.06). The c.1409 G > A (p.Arg470Gln) mutation, which was found homozygously in two sibs, was associated with a specific complex phenotype that included predominant visual loss due to optical nerve atrophy. Neuropathology in one of these cases showed severe degeneration of the optic system, with less severe degeneration of the ascending tracts of the spinal cord and cerebellum. Other disease features encountered in this cohort included cervical dystonia, vertical gaze palsy, ptosis and severe intellectual disability.
In this large Dutch cohort, we seem to have identified the first genotype-phenotype correlation in spastic paraplegia type 7 by observing an association between the cerebellar phenotype of spastic paraplegia type 7 and SPG7 null alleles. An overlapping phenotypic presentation with its biological counterpart AFG3L2, which when mutated causes spinocerebellar ataxia type 28, is apparent and possibly suggests that abnormal levels of the SPG7 protein impact the function of the mitochondrial ATPases associated with diverse cellular activities-protease complex (formed by SPG7 and AFG3L2) in the cerebellum. In addition, a missense mutation in exon 10 resulted in predominant optical nerve atrophy, which might suggest deleterious interactions of this SPG7 variant with its substrate OPA1, the mutated gene product in optic atrophy type 1. Functional studies are required to further investigate these interactions.
SOURCE: Brain. 2012 Oct;135(Pt 10):2994-3004. doi: 10.1093/brain/aws224. Epub 2012 Sep 10. PMID: 22964162 [PubMed – in process]
Genotype-phenotype correlations in spastic paraplegia type 7: a study in a large Dutch cohort.
van Gassen KL, van der Heijden CD, de Bot ST, den Dunnen WF, van den Berg LH, Verschuuren-Bemelmans CC, Kremer HP, Veldink JH, Kamsteeg EJ, Scheffer H, van de Warrenburg BP.
Department of Human Genetics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands. K.vanGassen@gen.umcn.nl.
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Automatische und anschließend überarbeitete Übersetzung
Große Studie zum SPG7 bei HSP
Veröffentlicht im Dezember 2012 Research Highlights
Viele neue Erkenntnisse
Eine große Studie von 60 Menschen mit SPG7 HSP hat festgestellt, dass 70% eine komplizierte HSP und 30% eine reinen HSP haben. Ataxie wurde in etwa 60% beobachtet. 14 neue Mutationen wurden in der Studie identifiziert und zum ersten Mal wurde bei SPG7 eine Korrelation zwischen Genotyp (spezifische genetische Mutation) und Phänotyp (Art und Umfang der HSP Symptome) gefunden.
Spastische Paraplegie Typ 7 ist eine autosomal rezessive, neurodegenerative Erkrankung, die vor allem durch die fortschreitende beidseitige Spastik der unteren Extremitäten gekennzeichnet ist und als eine Form der hereditären spastischen Paraplegie bezeichnet wird. Zusätzliche Krankheitszeichen können kann auch als Teil eines komplexeren Phänotyps beobachtet werden.
Viele verschiedene Mutationen wurden bereits identifiziert, aber keine Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wurde bisher gefunden. Von den insgesamt fast 800 Patienten, die an den Untersuchungen teilnahmen, identifizierten wir 60 Patienten mit Mutationen im SPG7 Gen. Wir identifizierten 14 bisher noch nicht bekannte Mutationen und eine hohe Menge von mehreren früheren berichteten Mutationen.
Wir waren in der Lage, detaillierte klinische Daten für 49 Patienten zu sammeln, die auf der Basis eines reinen gegenüber einem komplizierten Phänotyp eingeteilt wurden, Ataxie im Vergleich zu keiner Ataxie und Missensemutationen gegenüber Null-Mutationen. Ein allgemein komplexer Phänotyp trat bei 69% aller Patienten auf und wurde mit einem jüngeren Alter bei Beginn (Trend mit P = 0,07) verbunden. Ataxie wurde in 57% aller Patienten beobachtet. Wir fanden, dass Null-Mutationen mit dem gleichzeitige Auftreten von Ataxie (Trend mit P = 0,06) assoziiert waren. Die c.1409 G> A (p.Arg470Gln)-Mutation, die homozygot bei zwei Geschwistern gefunden wurde, wurde mit einem spezifischen komplexen Phänotyp in Zusammenhang gebracht, bei dem ein vorherrschender Sehverlust aufgrund einer Atrophie des Sehnervs vorhanden war. Eine Neuropathologie in einem dieser Fälle zeigte eine schwere Degeneration des optischen Systems, mit einer weniger schweren Degeneration der aufsteigenden Bahnen des Rückenmarks und des Kleinhirns. Andere Krankheitszeichen, auf die wir in dieser Kohorte gestoßen sind, zeigen zervikalen Dystonie, vertikale Blickparese, Ptosis und schwere geistige Behinderung.
In dieser großen niederländischen Kohorte, scheinen wir die ersten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei spastischer Paraplegie Typ 7 durch die Beobachtung einer Assoziation zwischen dem Kleinhirn-Phänotyp der spastischen Paraplegie Typ 7 und SPG7 Nullallele identifizierte zu haben. Eine überlappende phänotypische Darstellung mit ihrem biologischen Gegenstück AFG3L2, welche im Fall einer Mutation die spinozerebelläre Ataxie Typ 28 verursacht, ist offensichtlich und legt möglicherweise nahe, dass abnorme Werte des Proteins SPG7 die Funktion der mitochondrialen ATPasen beeinflussen, die mit verschiedenen zellulären Aktivitäten des Protease-Komplexes (gebildet durch SPG7 und AFG3L2) im Kleinhirn assoziiert sind. Außerdem führte eine Missense-Mutation in Exon 10 zu einer vorherrschenden Atrophie des Sehnervs, die möglicherweise schädliche Wechselwirkungen dieser SPG7-Variante mit seinem Substrat OPA1, dem mutierten Genprodukt in der Optikusatrophie Typ 1, nahelegt. Funktionelle Untersuchungen sind erforderlich, um diese Interaktionen weiter zu untersuchen.
SOURCE: . Brain 2012 Oct; 135 (Pt 10) :2994-3004. doi:. 10.1093/brain/aws224 Epub 2012 Sep 10. PMID: 22964162 [PubMed – in process]
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen in spastische Paraplegie Typ 7: eine Studie in einer großen niederländischen Kohorte.
van Gassen KL , van der Heijden CD , Bot de ST , den Dunnen WF , van den Berg LH , Verschuuren-Bemelmans CC , Kremer HP , Veldink JH , Kamsteeg EJ , Scheffer H , van de Warrenburg BP .
Department of Human Genetics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands. K.vanGassen @ gen.umcn.nl.