28. Beitrag ==► Wirkstoffe zu SPG4 in HSP-Zellen getestet -

Im Forum „Ge(h)n mit HSP“ ist mehrfach über die Forschungsarbeit der australischen HSP-Forscher berichtet worden, die diese durch die Unterstützung der australischen Selbsthilfegruppe leisten können. Die Australier arbeiten sehr intensiv am SPG4 (=Spastin) und versuchen dort einen Wirkstoff zu finden, der die Wirkung der Mutation stoppt. Unten eingestellt habe ich nun das aktuelle Ergebnis dieser Arbeiten. Der Langtext der Arbeit ist hier abrufbar.

Es ist großartig, dass der mehrfach beschriebene Ansatz über den Wirkstoff Vinblastin in Australien intensiv untersucht wurde. Jedem, der noch einmal etwas mehr zu Vinblastin wissen möchte, dem sei der Beitrag „Neues zum Projekt unserer australischen Freunde“ . Außerdem ist im Beitrag zu den häufigen Fragen zur HSP unter dem Punkt 13 „Gibt es eigentlich Forschung zur HSP?“ auch das Thema „Vinblastin“ bereits aufgegriffen worden.

Im neuen Beitrag wird beschrieben, dass neben dem Vinblastin drei weitere Wirkstoffe getestet wurden. Dies sind Taxol, Epothilon und Noscapin. Diese Wirkstoffe sind alle seit vielen Jahren bekannt. Sie wurden an neuronalen Stammzellen getestet. Diese neuronalen Zellen wurden aus den olfaktorischen Stammzellen entwickelt. Das sind bekanntlich die Zellen, die den australischen HSP-Patienten aus dem Riechzentrum der Nase entnommen wurden. Wie gesagt, der Test erfolgte an HSP-Zellen aber noch nicht am HSP-Patienten. Alle Wirkstoffe werde aber bereits seit langem in sehr viel höheren Dosen beim Menschen in anderen Krankheitsbildern eingesetzt. Man weiß, dass sie eine Wirkung auf die Mikrotubuli haben, die ja beim SPG4 durch das mutierte Spastin nicht richtig funktionieren. Mikrotubuli könnt ihr im Prinzip mit Straßen in unseren Zellen vergleichen; Straßen, auf denen Nährstoffe innerhalb der Zellen zu transportieren sind. Durch das mutierte SPG4 sind diese Straßen defekt.

Der nächste Schritt könnte es nun sein, die Wirkung dieser Medikamente bei der HSP sehr gezielt und sehr intensiv weiter zu erforschen. Die Arbeit der Australier wird mit großer Aufmerksamkeit und mit hohem Interesse weiter verfolgt.

Nach wie vor ist die Arbeit der australischen HSP-Betroffenen, mit der sie für ihre Gesundheit arbeiten, bewundernswert. Es ist zu bedenken, dass im großen Australien nur etwa 22 Millionen Menschen leben. Es gibt dort also etwa 1.600 HSP’ler. Für uns Europäer ist diese Menge ganz gut mit Holland zu vergleichen. Dort werden circa 1.300 HSP’ler leben. Bei uns in Deutschland sind es bekanntlich etwa 6.000 HSP’ler.

Außerdem zeigt das Forschungsergebnis, wie intensiv an der HSP geforscht wird. Es ist zwar bisher noch richtig, dass die HSP nicht ursächlich behandelbar ist. Aber wie lange gilt das wohl noch? Sicherlich wird in den nächsten Jahren von sehr vielen Forschungsergebnissen zu erfahren sein, die den HSP-Betroffenen in ihrer Gesundheit helfen werden. Je mehr die HSP-Erkrankten selbst dafür tun, umso schneller werden sie voran kommen. Es gibt viel zu tun! Jeder kann mitmachen!

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Biol Open. 2014 May 23

Low dose tubulin-binding drugs rescue peroxisome trafficking deficit in patient-derived stem cells in Hereditary Spastic Paraplegia.

Fan Y, Wali G, Sutharsan R, Bellette B, Crane DI, Sue CM, Mackay-Sim A

Abstract

Hereditary Spastic Paraplegia (HSP) is a genetically heterogeneous group of disorders, diagnosed by progressive gait disturbances with muscle weakness and spasticity, for which there are no treatments targeted at the underlying pathophysiology. Mutations in spastin are a common cause of HSP. Spastin is a microtubule-severing protein whose mutation in mouse causes defective axonal transport. In human patient-derived olfactory neurosphere-derived (ONS) cells, spastin mutations lead to lower levels of acetylated α-tubulin, a marker of stabilised microtubules, and to slower speed of peroxisome trafficking. Here we screened multiple concentrations of four tubulin-binding drugs for their ability to rescue levels of acetylated α-tubulin in patient-derived ONS cells. Drug doses that restored acetylated α-tubulin to levels in control-derived ONS cells were then selected for their ability to rescue peroxisome trafficking deficits. Automated microscopic screening identified very low doses of the four drugs (0.5 nM taxol, 0.5 nM vinblastine, 2 nM epothilone D, 10 µM noscapine) that rescued acetylated α-tubulin in patient-derived ONS cells. These same doses rescued peroxisome trafficking deficits, restoring peroxisome speeds to untreated control cell levels. These results demonstrate a novel approach for drug screening based on high throughput automated microscopy for acetylated α-tubulin followed by functional validation of microtubule-based peroxisome transport. From a clinical perspective, all the drugs tested are used clinically, but at much higher doses. Importantly, epothilone D and noscapine can enter the central nervous system, making them potential candidates for future clinical trials.